非综合征性先天性白内障NCC

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先天性白内障指大多数在出生前后即已存在，小部分出生后不久即形成白内障的疾病，此病特征是双侧性（但两眼发病可有先后），视力进行性减退，复视，导致婴幼儿失明或弱视，失明儿童中有22～30%为白内障所致，已成为儿童失明的第二位原因。

不完全性白内障则常表现为视力低下、斜视、眼球震颤。

非综合征性先天性白内障（NCC）是引起儿童中至重度视力障碍的重要原因。它是胚胎期晶状体代谢异常而导致其透明度下降的疾病。患者在出生时或出生后1年内发病，造成不可逆弱视。单眼或双眼白内障视力障碍的主要原因是不可逆弱视。所以，对先天性白内障应及早在出生后1个月内诊断和治疗，以使患儿达到最好的视功能。

婴幼儿白内障主要症状为白瞳症。新生儿出生后瞳孔区有白色反射称为白瞳症，其中最常见的即是先天性白内障，不完全性白内障则常常以视力低下、斜视、眼球震颤等异常就诊。

大约6%的先天性白内障合并眼部其他异常，如原始玻璃体增生症、无虹膜、脉络膜缺损等。先天性白内障在1岁以内出现，大多与代谢性或系统性疾病相伴随，少数患儿可合并有近视性视网膜脉络膜病变、视网膜变性以及黄斑部营养不良等，还可合并晶状体脱位、晶状体缺损、虹膜和脉络膜缺损、瞳孔残膜、圆锥角膜等异常情况。

玻璃体动脉：为眼动脉的终末支，供给玻璃体及晶状体胚胎发育过程的营养需要，前端与晶状体后壁相连，向后达眼眶底部，到30周左右，远侧端消失，近侧端发育成视网膜中央动脉；32周后如不消失，则为永存玻璃体动脉。

遗传方式：AD（大部分）、AR、XL、线粒体（罕见）

发病率：1.2-6/（万）

先天性白内障基因诊断：

遗传因素导致的先天性白内障有50%（1/2）；环境因素导致的先天性白内障约有30%，20%原因不明。

非综合征型先天性白内障（NCC）具有高度的遗传异质性，现已鉴定38个非综合征型先天性白内障致病基因，此外，还发现11个染色体区段与非综合征型先天性白内障连锁。

β晶体蛋白基因位于22号染色体。β晶体蛋白由3种CRYBB和4种CRYBA蛋白表达，分别位于不同染色体。其中CRYBB2有3个突变位点（QX、DV、WC），如果此基因的末端片段CRYBB2发生突变，可导致活性活性蛋白产物减少，而产生蓝色白内障，在晶体周边部出现蓝白色环状混浊。

晶状体纤维结构蛋白功能障碍，如：晶状体中特异的中间纤维蛋白是珠状纤维结构蛋白（BFSP1基因和BFSP2基因），这些蛋白及其纤维多聚体在建立晶状体的可视特性和维持晶状体的透明度有很重要的作用，珠状纤维可以调和缓解晶状体的衰老,而BFSP1和BFSP2的突变则可以引起人类疾病白内障。

细胞之间的缝隙连接蛋白功能障碍引起的白内障。

??晶体蛋白有7个基因，均位于2号染色体长臂q34-q35，但是只有2个基因，??-C和??-D编码产生足够的蛋白，另有2个基因，??-E和??-F是假基因，在正常晶体中并部表达。??-E假基因的表达可能最终引起白内障。

GJA3和GJA8基因引起的绕核性带状白内障都是这种机制异常引起的。

非综合征型先天性白内障（部分基因）

显性遗传性（AD）白内障的基因位点

引起先天性白内障的病因主要有环境因素（包括外界环境和孕期母体环境）以及遗传因素。研究发现约1/3先天性白内障与遗传因素相关。目前已确定的遗传方式包括：常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁遗传、染色体的重复和缺失。

已报道的常染色体显性遗传（AD）相关致病基因约27个：CRYAA，CRYBA1/A2，CRYBA1/A3（17q11.2-q12），CRYBA4，CRYBB1，CRYBB2，CRYBB4，CRYGC，CRYGD，CRYGS，GJA1、GJA3c.AG(p.Y66C)在家系患者中共分离，点突变c.AG，GJA8第2个外显子的CT(P88S)，T(D47Y)，MIP，BFSP1（20p11.23-p12.1），BFSP2（3q21-q25），MAF（8q24，RP），HSF4（16p22.1，LP），PITX3（10q25），PAX6，FOXE3，EYA1，CHX10，FTL（19q13.33），EPHA2（1p36.13），GALK1（17q25.1），GALT（9p13.3），GCNT2（6p24.3-p24.2），CCV，CTPP，CCNP，CCSSO，CTAA2，CCA1，CPP3，CHMP4B（20q11.22），LIM2（19q13.4）。

晶状体蛋白功能缺陷：

转录调控因子异常：

总之这些证据说明白内障是存在遗传因素的，为了确诊疑似遗传因素的白内障疾病需要进行基因检测来进行确诊。

先天性白内障产前诊断：

尽管针对先天性白内障的手术治疗有较好的疗效，但是，通过产前诊断预防患儿出生是预防该病的有效手段。对已明确致病突变的家系，基因诊断是先天性白内障产前诊断的有效方法。

先天性白内障的致病基因众多，遗传模式较为复杂。还有很多未知的致病基因未被发现。产前诊断需建立在先证者遗传诊断明确的基础上。在致病突变未确认的情况下，不能进行产前基因诊断。

根据所涉及的基因，非综合征性先天性白内障（NCC）可为常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁方式遗传（XL）。

可以根据先证者的突变类型采用相应的技术对胎儿样本（一般为16-22周羊膜腔穿刺取羊水）进行遗传学检测。

对不能明确病因的先天性白内障患者，如果存在生育先天性白内障患儿的风险较高，尽管产前超声诊断检出先天性白内障的报道不多，但仍建议在怀孕期间进行针对胎儿眼部的超声检查。先天性白内障产前超声可见：晶状体边缘或内部回声增强。

先天性白内障遗传

在非遗传性的先天性白内障中，环境因素和疾病并发症是造成白内障的重要原因。导致先天性白内障的原因有：胎儿先天感染，如风疹病毒（最多见）、巨细胞病毒等，母体孕期代谢絮乱，如甲状旁腺功能低下或钙代谢絮乱、糖尿病等。遗传因素，某些酶缺乏综合征，如G6PD缺乏等。

因此，产妇要提高产期的保健，预防感冒和其他传染病发生，减少病毒感染（TORCH检查（弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、HIV病毒、细小病毒、肠病毒））的机会；尽可能避免用药；怀孕期间应注意加强营养，补充维生素和钙剂，减少先天性白内障的发生。

基因组上MLC1-MOV10L1区域里的1个SNP同人类疱疹病毒-6A/B的存在具有很强的关联。MOV10L1基因是一个结合PIWIRNA的解旋酶，作者认为对这个基因活性的抑制可能会给人类疱疹病毒-6A/B的侵入提供更佳的环境。

人类疱疹病毒6B型，该病毒在人群中的感染十分普遍，是引起幼儿急疹和其他疾病的主要因素，可导致中枢神经系统症状，包括癫痫、脑膜炎等，但很少引起成人原发感染。期感染也是引起器官移植受体发热的原因之一，骨髓移植等免疫功能低下的病人体内潜伏的HHV-6常可被激活而发展为持续感染。该病毒与HHV-6A遗传性相近，但流行病学和临床特性不同。尚无有效的预防和治疗措施。

对有家族史的新生儿应重视眼科普查，如出生后的扩瞳检查。及早发现和治疗对先天性白内障视力预后有重要影响。

遗传性先天性白内障，其中以常染色体显性遗传（AD）最为常见，常染色体隐性遗传（AR）的白内障和X连锁遗传（XL）较为少见，多与近亲婚配有关。

非综合征性先天性白内障（NCC）的高度遗传异质性会给遗传诊断和遗传咨询带来困难。仅有约30%-40%的先天性白内障的患者能通过遗传检测明确致病突变。特别是仅有一个患者的先天性白内障家系，很难判断其是否为遗传性的先天性白内障。因此，在遗传检测前，应充分尊重患者及家人的知情权和隐私权，应充分告知遗传检测的可能结果，应该在得到充分遗传咨询的基础上才能进行遗传诊断。

首先确认先证者致病基因的遗传模式，建议相关亲属进行相应定点变异检测，以评估遗传风险。

非综合征性先天性白内障（NCC）若为AD遗传：

若双亲之一是患者，任何子代的患病概率都为50%（1/2）；

若双亲都是患者，其子女有75%（3/4）的可能发病（双亲均为杂合体，子代中纯合体患病占50%（1/2），纯合体正常占25%（1/4））；

若患者为致病基因的纯合体，子女全部发病。

先天性白内障，不存在什么预防方法，想完全排除遗传，唯一科学有效的就是做三代试管婴儿。在宝宝还是胚胎的时候，取部分细胞做基因筛查，找出健康无遗传白内障的胚胎，进行移植，就可以生出健康的宝宝。

非综合征性先天性白内障（NCC）若为AR遗传：

则患者同胞患病的概率为25%（1/4），致病基因携带者占表型正常同胞的2/3。

若为XL遗传：

男性患者与正常女性婚配生下来的子女，全部男孩%正常，所有女儿都是%杂合子，可能有，也可能没有症状；

女性杂合子的子女中，男性有50%（1/2）患病，女性有50%（1/2）同样为杂合子。

如果已确定家族中的致病变异，则可以对有风险的女性亲属进行携带者检测。

先天性白内障临床表现：先天性白内障最主要的临床表现为晶状体不同程度的浑浊，多为双侧，可出现斜视（约有1/2以上的单眼白内障患者和不足1/2的双眼白内障患者伴有斜视）、继发性眼球震颤（在白内障术后可以减轻或消失）、先天性小眼球、视网膜和脉络膜病变、虹膜瞳孔扩大肌发育不良（给白内障患者的检查和手术带来一定困难）、晶体脱位、晶体缺损、先天性无虹膜、视力减退甚至失明。

患者常有用手揉眼睛、对光线刺激的反应降低、瞳孔发白、不能固视等症状。

根据晶体的解剖部位可分为：板层、皮层、核、前极、后极性白内障。

按其浑浊程度可分为：轻度、重度浑浊。

先天性白内障的治疗和预后：

别指望眼药水能治好白内障，现在市面上有很多眼药水、口服药及中药制剂声称能治疗白内障，但通过临床观察，其作用并不很可靠。很多人花了不少钱买药，但效果并不理想，并且长期使用眼药水弊多利少，其中的防腐剂还会对眼睛产生副作用。

目前来看，手术才是治疗白内障唯一有效的方法，通过手术可以将混浊的晶状体摘除，并再植入新的人工晶状体。此手术操作属于微创，即使高血压、心脏病、糖尿病等慢性病患者，只要把血压、心功能、血糖等控制在相对正常的范围内，同样可以接受手术。

白内障治疗主要是手术治疗。对造成瞳孔区遮挡的白内障，经视功能评估具备基本视觉能力的患儿，应该及早手术摘除白内障。儿童白内障手术和成人不一样，而且，要考虑是否植入后房型人工晶体。一般来说，2岁以下儿童最好采用角膜接触镜或眼镜作为术后屈光矫正。2岁以上患儿可作人工晶体植入。由于晶体后囊膜很快出现混浊，有时可在术后数周内出现，即使轻微的后囊膜浑浊也可引起弱视，所以，先天性白内障手术常需同时作后囊切开和玻璃体切割术。别把手术想的很痛苦，白内障手术一般采用表面麻醉的方法，通过一个很小的切口，将采用超声波击碎摘除晶体，再以人造晶状体替换浑浊晶状体。手术在5～10分钟完成，患者没有明显不适。

晶状体也不是越贵越合适，人工晶状体的种类很多，但并不是越贵的越适合，医生会根据患者的情况帮他们选择。如果是做超声乳化手术，小切口，为了手术安全性一般会选择体积小的折叠软性晶状体。如果对视物要求比较高，可以植入晶状体。

术后如发现弱视，应及时治疗，术后1周即可佩戴角膜接触镜或眼镜，遮盖疗法则取决于弱视的程度如患者年龄。

做晶状体后囊切开及前部玻璃体切除术。术后需要及时眼光配镜，矫正术后屈光不正，避免弱视形成。非婴幼儿期患儿可同期或II期植入人工晶状体。

案例分享：

女孩，16岁。临床信息：双眼水平震颤，已安装人工晶体，视力0.1左右，视网膜萎缩，智力反应可，临床诊断为先天性白内障。

家族史：父亲有类似临床表现。

检测结果：

在此次基因检测中，对送检者进行了遗传性眼科疾病优选项目的检测和分析，检测到CRYGD基因杂合变异c.***CT(p.R###*)。之后验证实验显示这个变异遗传自送检者的父亲（杂合状态）。

这个变异是罕见无义变异，预测可能会导致蛋白质合成提前出现氨基酸的终止密码，并且在多个白内障患者检出过（PMID:）。到目前为止，这个变异在我们的参考人群基因数据库中没有报道。这个变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守。综上所述，结合送检者的临床表现和家系分析，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异分类指南（PMID:），这个变异为“2类-可能致病”。