黏多糖贮积症型临床诊断与治疗专家共识

01概述黏多糖贮积症

黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组由于水解黏多糖酶的基因缺陷，导致体内的酶减少或活性缺乏造成酸性黏多糖（又称糖胺聚糖,Glycosaminoglycan，GAG）无法完全分解，长期堆积在细胞的溶酶体（lysosome）内而导致的溶酶体贮积病。

正常人体内都含有黏多糖，是由特殊蛋白质和多糖类组合而成的大分子物质，目前至少有六种以上的异构物，常见为硫酸软骨素（chondroitinsulfate，CS），硫酸皮肤素（dermatansulfate，DS）、硫酸乙酰肝素（heparansulfate，HS）、硫酸角质素（keratansulfate，KS）以及透明体（hyaluronan）等。

根据缺陷酶的不同，黏多糖贮积症可分为7种亚型，除MPS为X连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。

由于异常黏多糖分子的堆积是一个渐进的过程，因此患病者刚出生时并无明显异样，随着时间逐渐蓄积在体内的黏多糖，会开始损及患儿的外貌造成面容毛发粗糙、内脏器官(腹部突出、脐疝)、骨骼关节(脊椎变形、手指弯曲、僵硬呈爪状手、颈椎不稳定)、角膜混浊的视力、听力障碍等现象，部分严重亚型可造成发展迟缓、智力受损。

（图片来源腾讯医典）

有些患儿呼吸道变形狭窄，同时分泌物量多且稠，因此当并发支气管炎或肺炎时容易导致呼吸衰竭，生活质量受到很大影响。

在我国和其他东亚地区，MPSⅡ型是MPS中最常见的类型，约占所有MPS的一半。随着检测技术进步，经中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组相关专家多次讨论，并结合我国现阶段临床经验，制定本共识。

02临床表型

MPSⅡ型患儿出生时与一般儿童外观无太大差异［1］，随年龄增长，蓄积的黏多糖使症状逐渐明显。由于粘多糖是全身各处皆会分布的，因此临床表现为多系统受累，如出现典型特殊面容(如皮肤毛发粗糙、巨舌)、骨骼、关节、韧带异常造成身材矮小与爪状手、肝脾肿大、呼吸道结构异常且分泌物多、心脏瓣膜受损、眼部晶体混浊、听力异常等器官受累的症状，症状进行性加重，有些亚型甚至可严重致伤、致残［2］。

根据发病年龄及临床表现MPSⅡ型可分为重型和轻型。

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重型发病早，多累及中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统。患儿存在认知障碍和重度行为障碍，智力落后较为严重。症状进展较快，患儿可出现反复呼吸道感染、心力衰竭。常在青少年时期因神经系统退化和心肺功能衰竭而死亡，一般难以存活到成年。

轻型起病较晚，临床症状较轻，主要以面容皮肤毛发、骨骼改变为主，一般少累及中枢神经系统。患儿具有正常认知和智力发育。进展较为缓慢，可存活到50岁以上［3?5］。

++03诊断

本病诊断需结合临床体查、影像学检查（包括骨骼X线片检查、CT、MRI、腹部B超、超声心动图等）、尿糖胺聚糖检测、IDS酶活性检测、IDS基因变异检测等。

尿糖胺聚糖检测定量检测主要是采用二甲基亚甲蓝方法（dimethylmethyleneblue），年龄的因素会影响到检测数值的高低；

★★年龄小于2岁者其尿液肌酐酸浓度偏低，所测得的结果相对偏高；

★★随着年龄的增长会逐渐下降，患者其尿液GAG检测值会增加，因此尿糖胺聚糖检测定量检测可作为初步诊断的参考。

尿糖胺聚糖双向电泳（two-dimensionalelectrophoresis，2D-EP）是利用固定强度之电流使糖胺聚糖体结构之成分分离，依据糖胺聚糖组成成分的图谱以判定是否为黏多糖贮积症。

IDS酶活性检测是诊断MPSⅡ型的金标准，然而IDS基因变异检测亦是诊断MPSⅡ型患儿及判断携带者的重要依据。人类基因变异数据库中已报道IDS基因变异超过种，以点突变为主，其他包括剪切位点变异、小片段或大片段的插入、缺失及真假基因重组等［1］。IDS基因外显子9的变异位点相对较多，基因型与表型具有一定相关性［6?7］。外显子9的p.AT/G变异是我国患儿的热点变异，常与重型相关；p.RX和p.GG变异常与MPSⅡ轻型相关［6-8］。真假基因重组亦是我国患儿的常见变异，发生频率约为15%，与重型相关。

04治疗

早发现、早诊断、早治疗为MPSⅡ型基本目标，并需坚持进行长期规范治疗。早诊断早治疗是改善患儿预后、延缓疾病与提高生活质量的关键。

针对MPSⅡ型的治疗方法主要为造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）、酶替代治疗（enzymereplacementtherapy，ERT）和非特异性对症治疗，还有基因治疗等新型新的药物或治疗策略在进行临床试验或研发中，有望为MPSⅡ型患儿的治疗提供新的方向［1-2］。

05遗传咨询与产前诊断

MPSⅡ型是X连锁隐性遗传病，严重可致残、致死，女性携带者生育患病男性风险为50%。建议对所有先证者及其家庭成员进行遗传咨询，并对高危孕妇进行产前诊断，早期诊断早期治疗可减缓疾病进展，改善患者生活质量及预后。

参考文献

[1]D′AvanzoF,RigonL,ZanettiA,etal.MucopolysaccharidosistypeⅡ:onehundredyearsofresearch,diagnosis,andtreatment[J].IntJMolSci,,21(4).DOI:10./ijms2104.

[2]ScarpaM,AlmássyZ,BeckM,etal.MucopolysaccharidosistypeⅡ:Europeanre