三年角膜迁延不愈疑难病例分析四个医

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如果说眼睛是心灵的窗户，那么角膜则是眼睛的窗户。小小角膜，1cm见方，病有百余种，所谓差之毫厘谬以千里也。角膜病的鉴别和诊断，一直是眼科界的大难题，非有丰富的经验、扎实的基础，难以诊治好角膜病。今天分享一例最近诊治的角膜病病例，看完之后，您也许对角膜病的复杂性也会有所了解。经常有同行请我会诊一些复杂的角膜病患者。今年初，有一位眼科好友请我帮忙看一下一个小女孩的眼睛，角膜病反反复复三年了，看了四家大型眼科机构，找了八个医生，可病情一直没有好，视力下降到失明，疼痛、流泪不止，需要长期戴绷带镜减轻症状，要不然睁眼都困难。小女孩是外省的，过年前约好了过完年就来找我看，但由于正好碰到疫情，一拖就拖到5月份才从外地赶到医院找我诊治。小女孩父亲早晨出发，开了四五个小时车才来到厦门大学医学中心（医院）眼科找到我。小女孩大约11岁，长得非常秀气，戴一副眼镜。透过眼镜，我第一眼就注意到她的右眼，眼睛有点充血，向外斜，角膜灰白色混浊。向她父亲询问小女孩病史，小孩父亲拿出一个塑料袋，里面装了厚厚一叠破旧的门诊病历以及各种眼药水。小孩父亲说，从年11月小女孩右眼发病，基本每1-2医院看一次眼睛，从无间断，至今已看了40余次，医院，8个眼科医生，但效果都不怎么好，右眼视力持续下降，现在连眼前的手指都看不清了，眼睛也慢慢向外歪了，平时一直眼红、疼痛、流泪，必须戴角膜缘带镜才能睁开眼睛。从小孩的父亲眼神里可以看到深深的担忧，也可以感受到一丝期望。这么长的病史，这么复杂而严重的眼病，又是小孩子，我心里也沉甸甸的，我能帮她看好眼睛、解除她的痛苦吗？一、病情病史，迁延反复听完小女孩父亲的讲述，仔细看完一大摞以前的门诊病历，小女孩的病史大致如下（非专业人士略看）：

年11月，患者无明显诱因右眼出现红痛不适，略有异物感，视力无明显下降，医院。医院检查示：右眼视力0.4，左眼视力0.5，眼睑无异常，结膜充血，角膜颞上方周边可见灰白色病灶，伴有新生血管侵入，角膜中央透明，前房、晶体、玻璃体及眼底未见明显异常。左眼未见明显异常。眼压：右7mmHg，左眼9mmHg。验光配镜：右眼+1.0DS=0.3，左眼+1.75DS/-2.75DCx5=0.7。无外伤史，无既往类似病史。无耳前淋巴结肿大。身体无其它特殊疾病。当时诊断：右眼角膜炎，双眼屈光不正。当时处理：1、左氧氟沙星眼液点右眼q2h；2、双氯芬酸钠眼液点右眼qid；3、更昔洛韦眼膏点右眼qid；４、贝复舒眼液点右眼qid。患者按嘱点眼药水，每周复查，但右眼症状时好时坏，未完全恢复。角膜颞上方灰白色浸润逐渐向深层及角膜中央发展，至年2月右眼瞳孔区出现斑片状浸润，视力下降至0.2，当地医生加用0.02%氟甲松龙眼液点眼，qid，其余眼药水仍坚持使用。为减轻眼睛刺痛症状，予右眼配戴绷带眼镜。之后右眼长期配戴绷带眼镜，角膜中央混浊，溃疡形成，中央区变薄，角膜周边大量新生血管侵入角膜，年1月视力持续下降至指数/眼前。年2月曾因右眼上睑霰粒肿行霰粒肿切除术。之后更换多名眼科医生诊治，停用贝复舒眼液、更昔洛韦眼膏，改用依美斯汀滴眼液、普拉洛芬滴眼液、干扰素眼液、小牛血去蛋白眼用凝胶、维生素A棕榈酸脂眼用凝胶等，于年5月视力恢复至0.2，但之后又恢复初期的抗病毒、生长因子眼药促进愈合及激素抗炎的用药方案，右眼视力继续下降至0.1。

年8月，11月，患者曾两次前往广州知名眼科机构诊治，考虑病毒性角膜炎，第一次予更昔洛眼膏（丽科明）、干扰素、0.02%氟美童点眼治疗（第二次氟美童改为氯替沷若眼液及爱丽点眼），停用绷带镜，当时曾建议转该中心角膜病专科诊治，因故未前往。右眼视力略有改善，提高至0.15。后就诊于另一家当地眼科医疗机构，继续按抗病毒(丽科明）、促进愈合（贝复舒）、抗炎（普拉洛芬）等眼药治疗，右眼视力再次下降，今年上半年因为疫情，往医院看病受限，年5月右眼视力下降至指数/眼前，继续予配戴角膜接触镜，并行右眼霰粒肿手术。

看完患者的病历，我对小女孩的眼睛进行了检查，检查显示：

右眼视力指数/眼前，睫状充血明显，角膜度大量新生血管侵入角膜，血管位于角膜上皮下层，角膜中央溃疡、变薄，溃疡直径约３ｍｍ，溃疡表面干净，无分泌物附着，溃疡周边浸润，水肿，灰白色混浊，荧光素染色溃疡区着染，其余角膜上皮点片状着染。角膜中央区可见数粒羊脂状KP，房水尚清，瞳孔圆，直径约3mm。左眼检查上睑皮下可触及小绿豆大包块，表面光滑，不可推动，相应睑结膜面暗紫色充血。33cm角膜映光试验，右眼外斜约20度，右眼为主斜眼，交替遮盖试验，眼球运动由外至内。双眼各向运动无障碍。上情况如下图：

图1睫状充血，大量新生血管度侵入角膜，角膜上皮粗糙，角膜中央溶解性溃疡，变薄1/2，溃疡表面无异常分泌物，溃疡后羊脂状KP

图2放大可清晰看见角膜新生血管，溃疡表面干净，局部水肿、浸润、混浊

图3角膜荧光素染色检查，溃疡区荧光着染，其余角膜区散在点片状着染

图4角膜OCT检查示，溃疡区上皮缺损，基质溶解变薄，厚度um，溃疡后大型KP

二、乾坤挪移，扑朔迷离根据小女孩的病史和检查结果，小女孩患的是什么病呢？为什么３年治不好而逐渐加重呢？由于没有小女孩在当地初次就诊的角膜照片，病历对当时角膜病情的描述也很粗略，疾病诊断的最主要最直接依据已无法获得，经过三年的用药和治疗，角膜病的临床表现已受到药物的严重干扰，脱离了原发病的本来面目，要做出准确诊断变得十分困难。比如本病最初的炎症发生在角膜缘处，但现在主要表现在角膜中央，已是乾坤大挪移了。但是，只要对各种角膜病的发病机制和演变有深刻的理解，通过现有的蛛丝马迹，抽丝剥茧，还原疾病的来本面目，做出正的诊断，也不是没有可能的。病情主要特点：１、病史漫长达3年；2、病程迁延持续，中间几乎没有缓解期；3、角膜无菌性溃疡、浸润；4、角膜新生血管；5、长期使用抗病毒眼药、抗炎眼药及促进上皮愈合眼药，效果差。如果用一句话来总结这个病例的整个过程，大概是这样：角膜发生了用药物难以控制的炎症，长期的炎症导致角膜溃疡及新生血管形成。这是人体最常见的病理现象，很多疾病的病理过程都是如此，没有特异性，不能给我们诊断提供有价值的帮助。漫长的病史，复杂的用药，没有初始的角膜病照片，要做出诊断，确实十分困难，一切都是那么扑朔迷离。三、抽丝剥茧，追本溯原我们回到疾病最初的表现，根据病历描述，疾病最初表现是：角膜颞上方角膜缘处灰白色病灶，有新生血管侵入。疾病早期符合这种表现的角膜病可能有十来种，而后期可能呈现这种迁延的角膜病至少有四种：1、单疱病毒性角膜炎；2、疱性角结膜炎；3、金葡菌性边缘性角膜炎；4、Terrien角膜边缘变性。比较常见的角膜缘病变（如下图），这是6种不同的角膜缘疾病，分别是真菌性角膜炎、细菌性角膜溃疡、金葡菌性边缘性角膜炎、Terrien角膜边缘变性、病毒性角膜炎、泡性角结膜炎，这些疾病，临床症状大同小异，角膜表现的体征也是差在毫厘之间，既使在初发期对其诊断也十分困难，何况已经过三年的复杂治疗，疾病已发生了巨大变化，脱离了疾病的本来面目。

细菌性或真菌性角膜炎大多呈急性过程，感染控制住炎症就消退、溃疡就愈合好了，控制不住就穿孔了，很少会三年不愈，这种可能性很小。另外，根据发病初期灰白色病灶已有新生血管侵入，其余部位角膜透明无水肿等，也基本可以排除细菌或真菌感染。病毒性角膜炎可以呈现反复发作、迁延不愈的慢性过程，长期炎症比较容易导致新生血管侵入。外院当初判断为病毒性角膜炎，从表现上来看是成立的，但结合治疗过程以及现有临床表现倒推来看，还存在疑问：1、病毒性角膜炎病史具有反复发作的特点，而不是迁延不愈，所谓反复发作，就是缓解与发作交替出现，大部分时间角膜炎是处于无明显炎症和症状的缓解期，只有当抵抗力下降时（往往并发感冒）发作，因此绝大部分病例是一年发作一到两次，而不是全年炎症，特别在是外院按病毒性角膜炎抗病毒治疗的情况下，更不可能表现为三年不休的炎症；2、外院予局部抗病毒治疗效果差，甚至持续加重，如果能按HSK治疗规范给予口服抗病毒药物治疗更具有验证意义！3、病毒性角膜炎有三型，上皮型、基质型、内皮型，反复发作的多为基质型，基质型的炎症位于基质，因此其诱发的角膜新生血管为基质型血管，由睫状血管丛而来，而这位小女孩的角膜新生血管比较表浅，为上皮下新生血管，从结膜上皮而来，表明炎症来自于表层。综上三个理由，病毒性角膜炎的诊断存疑。

那么有没有比病毒性膜炎更符合小女孩病史、临床表现及病理机理的诊断呢？在与患者父亲沟通中，我注意到，他曾询问过我小孩两眼反复长霰粒肿（或麦粒肿）有没有好办法，这句看似与病情无关的不经意询问，是一条有价值的线索。我们知道，金葡菌性边缘性角膜炎是与睑缘疾病密切相关的角膜炎，睑缘睑板腺金葡菌感染后，细菌蛋白会诱发相应部位角膜缘的自身免疫性炎症，是为金葡菌性边缘性角膜炎（如以上幻灯片第三图）！这种炎症多位于角膜缘2、4、8、10点钟位，早期于角膜缘处出现灰白色炎症浸润，一般与角膜缘有透明间隔，并刺激附近角膜缘新生血管侵入。小女孩有霰粒肿反复发作的病史，表明睑板腺开口处存在感染性炎症的可能，最早表现为颞上方（可能是10点钟位）角膜边缘的浸润，并有新生血管侵入，这点是符合的。金葡菌性边缘性角膜炎的主要治疗是在抗生素眼液点眼的同时，予糖皮质激素点眼控制炎症，症状会很快缓解并愈合。小女孩在早期治疗方案中，并没有抗生素眼液，也没有激素，因此如果是金葡菌性边缘性角膜炎，病情得不到控制而出现迁延，与小女孩的情况是符合的。

但是，如果是金葡菌性边缘性角膜炎，患者在发病大约半年后有使用低浓度氟米龙（0.02%），为什么效果也不明显呢？推测的原因可能是，金葡菌性角膜炎如果早期没有及时控制，会导致炎症不退，诱发大量新生血管侵入角膜，加重炎症反应，而低浓度低频次的激素难以控制住增大了的炎症。当然，炎症和病情在使用激素后仍持续发展，还有更深层次的原因，稍后再述。

除了金葡菌性角膜炎，还有一种疾病与金葡菌性角膜炎非常相似，叫泡性角结膜炎，这也是一种起于角膜缘的病变，最早表现为角膜缘结膜呈泡性隆起，局部结膜充血（如下图1），如果炎症得不到控制，新生血管持续向角膜中央延伸，呈舌状或束状，也叫束状角膜炎（如下图2），如果仍得不到有效治疗或炎症持续刺激，则可能导致血管头部的角膜溃疡（如下图3）。

图1泡性角结膜炎初发期

图2泡性角结膜炎中期，炎症血管持续向角膜中央蔓延

图3泡性角结膜炎晚期，炎症持续发展，角膜中央溃疡形成，基质变薄溶解，最终可穿孔！（这也是一位小女孩，外院当病毒性角膜炎治疗多年不愈，角膜接近穿孔，经人推荐找到我后，用药10余天就好了，如下图。）

图3病例经治疗后炎症血管消退，溃疡愈合，视力大部分恢复。

泡性角结膜炎是与结核杆菌蛋白相关的自身免疫性角结膜病变，治疗以糖皮质激素为主，基本上是药到病除的效果，如果合并有角膜溃疡，激素使用上则要比较小心。小女孩的病情病史与上图那位泡性角结膜炎小女孩病例非常相似，不排除是泡性角结膜炎的可能，但小孩子按国家计划免疫接种卡芥苗且无患结核的临床表现。从病因角度看，小女孩有霰粒肿反复发作的病史而无结核病史，金葡菌性边缘性角膜炎可能性更大些。但不管是这两种疾病的那一种，如果未及时控制炎症，都可能变成现在这种结局。好在这两种疾病的治疗原则相似，即使分不清，都可以按同样的方法而治愈。至于Terrien角膜边缘变性，可能性更小，一般该病很少发生于小孩，另一方面该病是角膜缘变性性疾病，炎症轻微，角膜边缘处出现变薄。回到刚才的问题，那就是小女孩有病程中有使用激素，为什么病情未缓解的问题，原因可能有三：一是用药目的问题。由于外院诊断一直认为是病毒性角膜炎，因此，使用激素的目的是辅助性的，低浓度低频次短期使用。而泡性角结膜炎或金葡菌性角膜炎，激素是主要治疗，使用浓度、频次和时长都有严格要求，因此小女孩使用激素效果不明显。不明显不代表没有效果，小女孩使用激素后，症状是有所缓解的，特别是去广州诊治给予氯替泼若后，视力有明显的提高，症状也有所减轻，但由于诊断上仍认定是病毒性角膜炎，在症状缓解后立即停用了激素，而继续使用抗病毒、促愈合等可能无效的药物，没有最终治愈也在预期之中；二是药物毒性问题。药物毒性掩盖了激素微弱的治疗作用。绝大多数眼药水是含有防腐剂的，眼药水使用半个月以上就可能发生防腐剂相关的药物毒性角结膜炎，必须引起